De mai bine de 25 de ani, Gina Kolata a raportat despre cercetarile obezitatii care pana de curand au descoperit ca medicamentele si schimbarile in dieta sau exercitii fizice au produs un putin efect de durata asupra greutatii.
Din cand in cand apare un medicament care are potentialul de a schimba lumea. Specialistii medicali spun ca cele mai recente care ofera aceasta posibilitate sunt noile medicamente care trateaza obezitatea – Ozempic, Wegovy, Mounjaro si altele, care ar putea intra in curand pe piata.
Este devreme, dar nu a mai existat nimic ca aceste medicamente.
„Schimbatori de joc”, a spus Jonathan Engel, istoric al medicinii si politicii de ingrijire a sanatatii la Colegiul Baruch din New York.
Obezitatea afecteaza aproape 42% dintre adultii americani si totusi, a spus dr. Engel, „am fost neputinciosi”. Cercetarile privind potentialele tratamente medicale pentru afectiune au dus la esecuri. Companiile de medicamente si-au pierdut interesul, multi directori gandindu-se – la fel ca majoritatea medicilor si a membrilor publicului – ca obezitatea este un esec moral si nu o boala cronica.
In timp ce alte medicamente descoperite in ultimele decenii pentru boli precum cancerul, bolile de inima si Alzheimer au fost gasite printr-un proces logic care a condus la tinte clare pentru designerii de medicamente, calea care a condus la medicamentele pentru obezitate nu a fost asa. De fapt, multe despre droguri raman invaluite in mister. Cercetatorii au descoperit din intamplare ca expunerea creierului la un hormon natural la niveluri niciodata vazute in natura a provocat pierderea in greutate. Ei chiar nu stiu de ce sau daca medicamentele pot avea efecte secundare pe termen lung.
„Toata lumea ar dori sa spuna ca trebuie sa existe o explicatie logica sau o ordine in acest sens, care sa permita predictii despre ceea ce va functiona”, a spus dr. David D’Alessio, sef de endocrinologie la Duke, care consulta, printre altele, pentru Eli Lilly. „Pana acum nu exista.”
Desi medicamentele par sigure, specialistii in medicina obezitatii solicita prudenta, deoarece – precum medicamentele pentru niveluri ridicate de colesterol sau hipertensiune arteriala – medicamentele pentru obezitate trebuie luate pe termen nelimitat sau pacientii isi vor recapata greutatea pierduta.
Dr. Susan Yanovski, co-director al biroului de cercetare a obezitatii de la Institutul National de Diabet si Boli Digestive si de Rinichi, a avertizat ca pacientii ar trebui monitorizati pentru efecte secundare rare, dar grave, mai ales ca oamenii de stiinta inca nu stiu. de ce functioneaza drogurile.
Dar, a adaugat ea, obezitatea in sine este asociata cu o lista lunga de probleme medicale grave, inclusiv diabet, boli hepatice, boli de inima, cancere, apnee in somn si dureri articulare.
„Trebuie sa tineti cont de bolile grave si de mortalitatea crescuta de care sufera persoanele cu obezitate”, a spus ea.
Medicamentele pot provoca greata tranzitorie si diaree la unele. Dar efectul lor principal este ceea ce conteaza. Pacientii spun ca isi pierd pofta constanta de mancare. Ei se multumesc cu portii mult mai mici. Ei pierd in greutate pentru ca mananca in mod natural mai putin – nu pentru ca ard mai multe calorii.
Iar rezultatele unui studiu clinic raportat saptamana trecuta indica faptul ca Wegovy poate face mai mult decat sa ajute oamenii sa piarda in greutate – poate proteja si impotriva complicatiilor cardiace, cum ar fi atacurile de cord si accidentul vascular cerebral.
Dar de ce se intampla asta ramane prost inteles.
„Companiilor nu le place termenul de incercare si eroare”, a spus dr. Daniel Drucker, care studiaza diabetul si obezitatea la Institutul de Cercetare Lunenfeld-Tanenbaum din Toronto si care ofera consultanta pentru Novo Nordisk si alte companii. „Le place sa spuna: „Am fost extrem de destepti in modul in care am proiectat molecula”, a spus dr. Drucker.
Dar, el a spus: „Au avut noroc”.
O poveste de origine singuratica
In anii 1970, tratamentele pentru obezitate erau ultimul lucru in mintea doctorului Joel Habener. A fost un endocrinolog academic si-a inceput propriul laborator la Spitalul General din Massachusetts si a cautat un proiect de cercetare provocator, dar realizabil.
A ales diabetul. Boala este cauzata de un nivel ridicat al zaharului din sange si este de obicei tratata cu injectii de insulina, un hormon secretat de pancreas care ajuta celulele sa stocheze zaharul. Dar o injectie cu insulina face ca glicemia sa scada, chiar daca nivelurile sunt deja scazute. Pacientii trebuie sa planifice cu atentie injectiile, deoarece nivelurile foarte scazute ale zaharului din sange pot duce la confuzie, tremurari si chiar pierderea constientei.
Alti doi hormoni joaca, de asemenea, un rol in reglarea zaharului din sange – somatostatina si glucagonul – si atunci se stia putin despre modul in care sunt produsi. Dr. Habener a decis sa studieze genele care directioneaza celulele sa produca glucagon.
Asta l-a dus la o adevarata surpriza. La inceputul anilor 1980, el a descoperit un hormon, GLP-1, care regleaza in mod rafinat glicemia. Actioneaza numai asupra celulelor pancreasului producatoare de insulina si numai atunci cand glicemia creste prea mult.
A fost perfect, in teorie, ca tratament tintit pentru a inlocui injectiile cu insulina asemanatoare cu barosul.
Un alt cercetator, dr. Jens Juul Holst de la Universitatea din Copenhaga, s-a impiedicat in mod independent de aceeasi descoperire.
Dar a existat o problema: cand a fost injectat GLP-1, acesta a disparut inainte de a ajunge la pancreas. Trebuia sa dureze mai mult.
Dr. Drucker, care a condus eforturile de descoperire a GLP-1 in echipa Dr. Habener, a muncit ani de zile la aceasta provocare. Era, a spus el, „un camp destul de singuratic”.
Cand a aplicat la Societatea Endocrina pentru a tine discursuri, s-a trezit programat chiar la sfarsitul ultimei zile a intalnirilor anuale.
„Toata lumea plecase la aeroport – oamenii daramau exponatele”, a spus el.
De la sfarsitul anilor 1980 pana la inceputul anilor 1990, el a vorbit cu salile aproape goale.
Monstrul Dr. Eng
Succesul a venit dintr-o descoperire intamplatoare care nu a fost apreciata la acea vreme.
In 1990, John Eng, un cercetator la centrul medical al Veteranilor Affairs din Bronx, cauta noi hormoni interesanti in natura, care ar putea fi utili pentru medicamentele oamenilor.
A fost atras de monstrul veninos Gila cand a aflat ca isi mentine cumva nivelurile de zahar din sange stabil atunci cand nu avea mult de mancare, potrivit unui raport al National Institutes of Health, care i-a finantat munca. Asa ca dr. Eng a decis sa caute substante chimice in saliva soparlelor. A gasit o varianta de GLP-1 care a durat mai mult.
Dr. Eng a declarat pentru The New York Times in 2002 ca VA a refuzat sa breveteze hormonul. Asa ca dr. Eng l-a brevetat el insusi si l-a licentiat companiei Amylin Pharmaceuticals, care a inceput sa-l testeze ca medicament pentru diabet. Medicamentul, exenatida sau Byetta, a fost pus in vanzare in Statele Unite in 2005.
Dar Byetta trebuia sa fie injectata de doua ori pe zi, un adevarat descurajant pentru utilizarea sa. Chimistii companiei de medicamente au cautat versiuni chiar si mai durabile ale GLP-1.
La Novo Nordisk, chimistii au inceput prin a folosi un truc binecunoscut. Ei au atasat lejer GLP-1 la o proteina din sange care l-a mentinut suficient de stabil pentru a ramane in circulatie timp de cel putin 24 de ore. Dar atunci cand GLP-1 aluneca de pe proteina, enzimele din sange o degradeaza rapid. Asa ca chimistii au trebuit sa modifice blocurile de constructie ale hormonului – un lant de aminoacizi – pentru a gasi o varianta mai durabila.
Dupa incercari si erori obositoare, Novo Nordisk a produs liraglutida, un medicament GLP-1 care a durat suficient de mult pentru injectiile zilnice. Au numit-o Victoza, iar FDA a aprobat-o ca tratament pentru diabet in 2010.
A avut un efect secundar neasteptat: scadere usoara in greutate.
O istorie trista
Obezitatea devenise o fundatura in industria farmaceutica. Niciun medicament care a fost incercat nu a functionat foarte bine si fiecare medicament care a dus la o scadere in greutate chiar si modesta a avut efecte secundare grave.
Pentru un moment tremurator la sfarsitul anilor 1990, a existat speranta cand Dr. Jeffrey Friedman de la Universitatea Rockefeller din New York a gasit un hormon care spunea creierului cat de multa grasime este pe corp. Soarecii de laborator au fost modificati genetic pentru ca niciunul dintre hormoni sa nu manance vorac si sa ingraseasca enorm. Cercetatorii ar putea ajusta greutatea unui animal modificand cantitatea de hormon pe care o primeste.
Dr. Friedman a numit hormonul leptina. Amgen a cumparat drepturile asupra leptinei si, in 1996, a inceput sa o testeze in oameni. Nu au slabit.
Dr. Matthias Tschop de la Helmholtz Munchen din Germania povesteste despre frustrare. El a parasit mediul academic in urma cu trei decenii pentru a lucra la Eli Lilly din Indianapolis, entuziasmat de leptina si hotarat sa foloseasca stiinta pentru a gasi un medicament pentru pierderea in greutate.
„Am fost atat de inspirat”, a spus dr. Tschop.
Cand leptina a esuat, a incercat un alt hormon intestinal, grelina, ale carui efecte au fost opuse celei ale leptinei. Cu cat are mai multa grelina un animal, cu atat ar manca mai mult. Poate ca un medicament care blocheaza grelina ar face oamenii sa piarda in greutate.
„Din nou, nu a fost atat de simplu”, a spus dr. Tschop, care a parasit-o pe Lilly in 2002.
Corpul are atat de multe circuite redundante de interactiune a impulsurilor nervoase si a hormonilor pentru a controla greutatea, incat ajustarea unuia pur si simplu nu a facut diferenta.
Si a mai fost un obstacol, a remarcat fostul coleg al Dr. Tschop la Lilly, Dr. Richard Di Marchi, care a fost si director executiv la Novo Nordisk.
„A existat foarte putin interes in industrie pentru a face acest lucru”, a spus dr. Di Marchi, acum la Universitatea Indiana. „Nu se credea ca obezitatea este o boala. A fost privita ca o problema de comportament.”
Sobolani infometati
Novo Nordisk, care detine astazi 45,7% din piata globala de insulina, se credea ca fiind o companie de diabet. Perioada.
Dar un om de stiinta al companiei, Lotte Bjerre Knudsen, nu s-a putut opri sa se gandeasca la rezultatele tentante ale studiilor cu liraglutida, medicamentul GLP-1 care a durat suficient de mult pentru a fi injectat doar o data pe zi.
La inceputul anilor 1990, cercetatorii Novo, care studiau sobolanii implantati cu tumori ale celulelor pancreasului care produceau cantitati mari de glucagon si GLP-1, au observat ca animalele aproape ca incetasera sa manance.
„Acesti sobolani au murit de foame”, a spus dr. Knudsen intr-o serie de videoclipuri lansata de Fundatia Novo Nordisk. „Asa ca stiam ca exista ceva in unele dintre aceste peptide care era cu adevarat important pentru reglarea apetitului.”
Alte studii efectuate de cercetatori academicieni au descoperit ca sobolanii si-au pierdut pofta de mancare daca li s-a injectat GLP-1 in creier. Subiectii umani care au primit o picurare intravenoasa de GLP-1 au mancat cu 12% mai putin la un bufet de pranz decat cei care au primit un placebo.
Deci, de ce sa nu studiati liraglutida atat ca medicament pentru diabet, cat si ca medicament pentru obezitate, a intrebat Dr. Knudsen.
Ea s-a confruntat cu rezistenta, in parte, deoarece unii directori de companie erau convinsi ca obezitatea este rezultatul lipsei de vointa. Unul dintre campionii investigarii GLP-1 pentru pierderea in greutate, Mads Krogsgaard Thomsen, actualul director executiv al Fundatiei Novo Nordisk si fost director stiintific al companiei, a declarat in videoclipul postat de fundatie ca „a trebuit sa cheltuiasca jumatate un an convingandu-mi CEO-ul ca obezitatea nu este doar o conditie a stilului de viata.”
Dr. Knudsen a remarcat, de asemenea, ca divizia de afaceri a companiei s-a luptat cu ideea de a promova liraglutida in doua scopuri distincte.
„Fie este diabet, fie este o scadere in greutate”, si-a amintit ea in seria video de fundatie.
In cele din urma, dupa ce liraglutida a fost aprobata in 2010 pentru diabet, propunerea Dr. Knudsen de a studia medicamentul pentru pierderea in greutate a continuat. Dupa studii clinice, FDA a aprobat-o ca Saxenda pentru obezitate in 2014. Doza a fost de aproximativ doua ori mai mare decat doza pentru diabet. Pacientii au pierdut aproximativ 5 la suta din greutate, o cantitate modesta.
Insa dr. Martin Holst Lange, vicepresedinte executiv pentru dezvoltare la Novo Nordisk, a declarat intr-un interviu telefonic ca este cel putin la fel de bun ca si alte medicamente de slabit si fara efecte secundare, cum ar fi atacuri de cord, accident vascular cerebral si deces.
„Am fost foarte incantati”, a spus el.
Dincolo de diabet
In ciuda progreselor inregistrate in ceea ce priveste pierderea in greutate, Novo Nordisk a continuat sa se concentreze pe diabet, incercand sa gaseasca modalitati de a face un GLP-1 de durata mai lunga, astfel incat pacientii sa nu fie nevoiti sa se injecteze in fiecare zi.
Rezultatul a fost un alt medicament GLP-1, semaglutida, care a durat suficient de mult incat pacientii trebuiau sa se injecteze singuri o data pe saptamana. A fost aprobat in 2017 si acum este comercializat ca Ozempic.
De asemenea, a provocat pierderea in greutate – 15 la suta, ceea ce reprezinta de trei ori pierderea cu Saxenda, medicamentul administrat o data pe zi, desi nu a existat un motiv evident pentru asta. Dintr-o data, compania a avut ceea ce parea un tratament revolutionar pentru obezitate.
Dar Novo Nordisk nu ar putea comercializa Ozempic pentru pierderea in greutate fara aprobarea FDA pentru acea utilizare specifica.
In 2018, la un an dupa aprobarea Ozempic pentru diabet, compania a inceput un studiu clinic. In 2021, Novo Nordisk a primit aprobarea de la FDA pentru a comercializa acelasi medicament pentru obezitate cu o injectie saptamanala la o doza maxima mai mare. Acesta a numit medicamentul Wegovy.
Dar chiar inainte ca Wegovy sa fie aprobat, oamenii au inceput sa ia Ozempic pentru obezitate. Novo Nordisk, in reclamele sale Ozempic, a mentionat ca multi dintre ei au slabit.
Insinuarea s-a dovedit a fi mai mult decat suficienta. In curand, a spus dr. Jeffrey Mechanick, endocrinolog la Scoala de Medicina Icahn din Mount Sinai, pacientii s-au atasat la Ozempic. Medicii l-au prescris off-label pentru cei care nu aveau diabet.
„A existat un pic de jocuri de noroc”, a spus dr. Mechanick, unii medici care codifica pacientii ca avand pre-diabet pentru a-i ajuta sa obtina o acoperire de asigurare.
Pana in 2021, alimentata de retelele sociale, de o frenezie generala pentru pierderea in greutate si de marketing agresiv de catre Novo Nordisk, vestea ca Ozempic i-a facut pe oameni sa slabeasca a atins un punct de cotitura, a declarat dr. Caroline Apovian, co-director al Centrului pentru Greutate. Management si Wellness la Brigham and Women’s Hospital si consultant pentru Novo Nordisk si alte companii. Ozempic era pe buzele tuturor, chiar daca Wegovy era medicamentul aprobat in acel an pentru obezitate.
Dar Wegovy a ajuns din urma.
In iulie, medicii din SUA au scris aproximativ 94.000 de retete pe saptamana pentru Wegovy, comparativ cu aproximativ 62.000 pe saptamana pentru Ozempic. Cu toate acestea, Wegovy are o astfel de cerere incat compania nu poate face suficient, a declarat purtatorul de cuvant al acesteia, Ambre James-Brown. Deci, deocamdata, in timp ce creste productia, compania vinde medicamentul doar in Norvegia, Danemarca, Germania si Statele Unite. Si la farmaciile din acele tari, lipsurile sunt frecvente.
Iar dr. Apovian, la fel ca multi alti specialisti in medicina obezitatii, este acum rezervat cu pacientii cu un an inainte.
Mai multe medicamente, mai multe mistere
Motivul pentru care Ozempic si Wegovy sunt mult mai eficiente decat Saxenda ramane un mister. De ce ar trebui o injectie o data pe saptamana sa produca mult mai multa pierdere in greutate decat o injectie o data pe zi?
Medicamentele, a spus Randy Seeley, cercetator in obezitate la Universitatea din Michigan, nu corecteaza lipsa de GLP-1 in organism – persoanele cu obezitate produc mult GLP-1. In schimb, medicamentele expun creierul la niveluri hormonale nemaivazute in natura. Pacientii care iau Wegovy primesc de cinci ori cantitatea de GLP-1 pe care ar produce-o ca raspuns la o cina de Ziua Recunostintei, a spus dr. Seeley.
Si, a adaugat el, in creier, „drogurile merg in locuri neobisnuite”. Ei nu merg doar in zonele despre care se crede ca pot controla supraalimentarea.
„Daca ai proiecta un medicament, ai spune ca este o idee proasta”, a spus Dr. Seeley, care a consultat pentru Novo Nordisk si Eli Lilly, printre altii. Designerii de medicamente incearca sa aiba precizie – un medicament ar trebui sa ajunga numai la celulele unde este necesar.
GLP-1, din cauza structurii sale chimice, nici macar nu ar trebui sa intre in anumite zone ale creierului unde se strecoara.
„Nimeni nu intelege asta”, a spus dr. Seeley.
Wegovy, totusi, este doar inceputul.
Medicamentul Lilly pentru diabet, tirzepatida sau Mounjaro, este de asteptat sa obtina aprobarea FDA pentru obezitate in acest an. Leaga GLP-1 de un alt hormon intestinal, GIP.
GIP, pe cont propriu, produce, in cel mai bun caz, o slabire modesta. Dar combinatia cu doi hormoni poate permite oamenilor sa piarda o medie de aproximativ 20 la suta din greutatea lor.
„Nimeni nu intelege pe deplin de ce”, a spus Dr. Drucker.
Lilly are un alt medicament, retatrutida, care, desi este inca in stadiile incipiente ale testarii, pare sa provoace o scadere in greutate medie de 24%.
Medicamentul experimental al lui Amgen, AMG 133, ar putea fi chiar mai bun, dar este si mai mult un puzzle. Acesta conecteaza GLP-1 la o molecula care blocheaza GIP.
Nu exista o explicatie logica pentru ce ar functiona abordari aparent opuse.
Cercetatorii continua sa se minuneze de aceste mistere biochimice. Dar medicii si pacientii au propria lor concluzie: medicamentele functioneaza. Oamenii pierd in greutate. Discutia constanta din creierul lor despre mancare si mancare a disparut.
Si, in timp ce stigmatizarea obezitatii si stereotipul cultural conform caruia persoanele obeze nu se straduiesc suficient sa slabeasca, unii experti sunt optimisti. Acum, spun ei, pacientii nu mai trebuie sa se invinuiasca pe ei insisi sau sa se simta ca niste esecuri atunci cand nu pot pierde in greutate.
„Epoca „doar sa faci dieta si sa faci sport” a disparut acum”, a spus dr. Rudolph Leibel, profesor de cercetare a diabetului la Universitatea Columbia Irving Medical Center. „Acum, clinicienii au instrumente pentru a aborda obezitatea.”
